Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.ir fizikāls un ķīmisks uzņēmums, kas galvenokārt balstās uz farmācijas un ķīmisko rūpniecību. Uzņēmums ir dibināts ilgu laiku. Tas atrodas Shangcheng rajonā, fen šui dārgumu zemē Hangdžou, Džedzjanas provincē. Tā ir skaista un bagāta, ar izciliem cilvēkiem, ērtu transportu un ekonomisko attīstību.
Mūsu uzņēmuma dažādās ķīmiskās kvalifikācijas un sertifikāti ir pabeigti, ir dažādi farmaceitiskie starpprodukti un prekursoru ķīmiskās vielas, un lielākā daļa izplatīto bīstamo preču uzņēmējdarbības kvalifikācijas, un ir pilnīga importa un eksporta kvalifikācija, uzņēmuma produkti tiek pārdoti visā pasaulē, un darbojas dažādu produktu, piemēram, bīstamo ķīmisko vielu, importam un eksportam.
Uzņēmums galvenokārt nodarbojas ar vairumtirdzniecību, mazumtirdzniecību, bioloģisko produktu, farmaceitisko starpproduktu, pirmās-klases medicīnas iekārtu, naftas produktu, gumijas izstrādājumu, plastmasas izstrādājumu, bioloģisko reaģentu, bioķīmisko testēšanas reaģentu un palīgmateriālu, ķīmisko reaģentu tirdzniecību; farmaceitiskās darbības (darbojas ar derīgām licencēm) Preču un tehnoloģiju imports un eksports (izņemot projektus, ko aizliedz valsts normatīvie akti un normatīvie akti nosaka, ka projektus, kas ierobežo darbību, var vadīt tikai pēc atļaujas saņemšanas). (Projekti, kas ir jāapstiprina saskaņā ar likumu, var darboties pēc attiecīgo departamentu apstiprināšanas)
Mūsu uzņēmuma dažādās ķīmiskās kvalifikācijas un sertifikāti ir pabeigti, ir dažādi farmaceitiskie starpprodukti un prekursoru ķīmiskās vielas, un lielākā daļa izplatīto bīstamo preču uzņēmējdarbības kvalifikācijas, un ir pilnīga importa un eksporta kvalifikācija, uzņēmuma produkti tiek pārdoti visā pasaulē, un darbojas dažādu produktu, piemēram, bīstamo ķīmisko vielu, importam un eksportam.
Uzņēmums galvenokārt nodarbojas ar vairumtirdzniecību, mazumtirdzniecību, bioloģisko produktu, farmaceitisko starpproduktu, pirmās-klases medicīnas iekārtu, naftas produktu, gumijas izstrādājumu, plastmasas izstrādājumu, bioloģisko reaģentu, bioķīmisko testēšanas reaģentu un palīgmateriālu, ķīmisko reaģentu tirdzniecību; farmaceitiskās darbības (darbojas ar derīgām licencēm) Preču un tehnoloģiju imports un eksports (izņemot projektus, ko aizliedz valsts normatīvie akti un normatīvie akti nosaka, ka projektus, kas ierobežo darbību, var vadīt tikai pēc atļaujas saņemšanas). (Projekti, kas ir jāapstiprina saskaņā ar likumu, var darboties pēc attiecīgo departamentu apstiprināšanas)
Ķīnā mums ir spēcīga pētniecības un attīstības komanda, kas padziļināti sadarbojas ar jauniem zāļu pētniecības institūtiem un vairākām pielāgotām pārstrādes rūpnīcām. Mums ir ļoti labi iekšzemes pārdošanas kanāli un ilgtermiņa attiecības ar vietējiem uzņēmumiem, tostarp produktu lietojumprogrammām, tehnoloģiju nodošanu, produktu piegādi, pielāgotu apstrādi un ekskluzīviem aģentiem vairākiem produktiem vairākos reģionos. Papildus sniedzam arī rūpnīcas kvalitātes vadības sistēmas sertifikācijas konsultāciju pakalpojumus.
Starptautiski mums ir ilgstošas{0}}tirdzniecības attiecības ar Indiju, Dienvidaustrumāziju, Dienvidkoreju, Japānu un citiem tirgiem, un mēs piedāvājam produktus visā tirgus un pārdošanas pakalpojumu procesā. Tajā pašā laikā mēs nodrošinām arī produktu reģistrācijas, konsultāciju un pārdošanas kanālu paplašināšanas pakalpojumus ārvalstu uzņēmumiem Ķīnas tirgū.
Flavonoīdi jau sen ir populārs avots jaunu zāļu pētniecībai un attīstībai. Bet cik daudz flavonoīdu savienojumu faktiski ir kļuvuši par apstiprinātām zālēm?
Šaņdunas tradicionālās ķīniešu medicīnas universitātes Jūras tradicionālās ķīniešu medicīnas disciplīnas komanda sadarbībā ar Ķīnas Medicīnas zinātņu akadēmijas Materia Medica institūta profesora Džana Peičena vadīto pētniecības grupu un farmācijas lielo datu pakalpojumu sniedzēju YAOZHI.com veica sistemātisku datu ieguves un integrācijas pētījumu. Pirmo reizi viņi vispusīgi pārskatīja globālo progresu flavonoīdu zāļu izstrādē. Pētījums ar nosaukumu"Dabisku un daļēji sintētisko flavonoīdu narkotiku klīniskā izstrāde un informātiskā analīze: kritisks pārskats", tika publicēts žurnālāUzlaboto pētījumu žurnāls.
Ir vērts atzīmēt, ka datu vākšanas laikā šis raksts tika citēts 35 reizes un tika izvēlēts kā jauns ESI (Essential Science Indicators) 1% augstāk citētais dokuments visā pasaulē. Tālāk sniegts daļējs ievads pētījuma saturā; pilnam tekstam var piekļūt, teksta beigās noklikšķinot uz "Lasīt oriģinālo rakstu".
Flavonoīdi ir dabā sastopamu augu sekundāro metabolītu klase ar svarīgām bioloģiskām aktivitātēm, kas plaši izplatīti augu valstī. Termins "flavonoīds" pirmo reizi tika ierosināts 1947. gadā, sākotnēji attiecinot galvenokārt uz flavonoīdiem un to strukturālajiem analogiem ar C6–C3 vienību (ti, 2-fenilhromona skeletu).
Kopš 1952. gada definīcija ir paplašināta, iekļaujot visus savienojumus ar pamata "C6–C3–C6" skeletu, kas sastāv no diviem benzola gredzeniem (A gredzens un B gredzens), kas savienoti ar skābekli - saturošu heterociklu (parasti pirāna gredzenu, ti, C gredzenu), kuros kopā ir 15 oglekļa atomi.
Pamatojoties uz C gredzena oksidācijas līmeņa un piesātinājuma stāvokļa atšķirībām, kā arī uz B gredzena piesaistes pozīciju C gredzenam, flavonoīdus var iedalīt 14 pamata struktūras tipos: flavoni, flavonoli, dihidroflavoni, dihidroflavonoli, izoflavoni, rotenoīdi, pterokarpāni, antovanikonīdi, flavonoīdi, flavonoīdi. dihidrohalkonus, auronus, homoizoflavonoīdus un ksantonus (1. attēls).
Pateicoties to dažādajām ķīmiskajām struktūrām un ievērojamām farmakoloģiskām aktivitātēm (piemēram, antioksidanti, pretiekaisuma, sirds un asinsvadu aizsardzības līdzekļi), flavonoīdi jau sen ir nozīmīgs dabisks avots zāļu atklāšanai agrīnā stadijā. Līdz šim kopējais identificēto un ziņoto flavonoīdu savienojumu skaits pārsniedz desmit tūkstošus, un katru gadu joprojām tiek atklāts un ziņots ievērojams skaits jaunu struktūru.
1. attēlsDabisko flavonoīdu savienojumu 14 pamata skeleta veidi
Neskatoties uz daudzajiem augstas kvalitātes pārskatiem, kas publicēti pēdējo trīs gadu desmitu laikā (1986.–2022. gads), kuros sistemātiski aprakstīta flavonoīdu molekulu iespējamā terapeitiskā iedarbība un mehānismi dažādu cilvēku slimību gadījumos, joprojām trūkst skaidra priekšstata par to, cik flavonoīdu atvasinājumi ir veiksmīgi kļuvuši par zāļu kandidāta statusu un nonākuši klīniskā lietošanā visā pasaulē.
Konkrētās šī pētījuma izpētes metodes ir šādas. Pirmkārt, autori izmantoja PubChem datu bāzes "ķīmiskās struktūras zīmēšanas un izguves" funkciju, izmantojot 14 pamata flavonoīdu skeletus (1. attēls) kā veidnes, lai veiktu uz struktūru balstītu sistemātisku meklēšanu. Pēc dublēšanas tika iegūti vairāk nekā 400 000 flavonoīdu savienojumu ieraksti.
Otrkārt, autori izmantoja šo savienojumu galvenos identifikatorus,{0}}tostarp Chemical Abstracts Service reģistra numuru (CAS), Starptautisko nepatentēto nosaukumu (INN) un Ķīnas apstiprināto zāļu nosaukumu (CADN)-kā meklēšanas vienumus, ievadot tos YAOZHI globālajā zāļu analīzes sistēmā (https://db.com/) kā visaptverošu informāciju par zāļu izstrādi (https://db.com/). preklīniskie pētījumi, klīniskās izpētes fāzes, tirdzniecības statuss utt.).
Pēc tam, lai nodrošinātu datu precizitāti un pilnīgumu, provizoriskie izguves rezultāti tika rūpīgi šķērs{0}}validēti un papildināti ar informāciju no vairākām autoritatīvām datu bāzēm un platformām, tostarp ClinicalTrials.gov (klīnisko pētījumu reģistrs), AdisInsight (farmaceitiskās pētniecības un attīstības meklētājprogrammas Schcademic Intelligence datubāze (a) un Google Schcademic Intelligence datubāze). Pārbaude aptvēra pamatinformāciju, piemēram, precīzus savienojumu nosaukumus, CAS numurus, anatomisko terapeitisko ķīmisko vielu (ATC) klasifikācijas kodus, mērķa indikācijas un oriģinālās iestādes vai uzņēmumus.
2. attēlsMeklēšanas stratēģija un blokshēma
Pamatojoties uz sistemātisku izmeklēšanu un datu analīzi, pētnieku grupa atklāja, ka kopumā visā pasaulē ir ziņots par 19 flavonoīdu savienojumiem, kas skaidri atzīmēti kā zāles (3. attēls). Saskaņā ar to pamata skeletiem tie tika klasificēti septiņos flavonos, divos flavonolos, divos 3-metilflavonos, vienā dihidroflavonā, vienā dihidroflavonolā, četros izoflavonos, vienā flavānos un vienā halkonā.
Detalizēta strukturālo īpašību analīze atklāja, ka divi no savienojumiem ir glikuronīdi, bet četri citi satur -L-ramnopiranozil-(1→6)- -D-glikopiranozīda (rutinosīda) daļu. Jāatzīmē, ka viens savienojums pastāv kā alumīnija sulfāta sāls ar relatīvi lielu molekulmasu (m/z 2133,65); cits ir nātrija karbonāta sāls ar mazāku molekulmasu (m/z 414,03). Šī alumīnija sulfāta sāls savienojuma (domājams, ka diosmīna alumīnija sulfāts) sintētisko ceļu var izsekot līdz hesperidīnam, kas tiek dehidrogenēts, lai iegūtu diosmīnu, kam seko sulfonēšana, veidojot galveno starpproduktu, un visbeidzot savienojas ar pamata alumīnija hlorīdu.
Turklāt trīs citu savienojumu molekulārajās struktūrās ir vismaz viens slāpekļa atoms. Tostarp viens savienojums ir ceturtdaļas amonija sāls formā, bet pārējie divi ir ne-sāļu savienojumi, kas satur slāpekli- un satur heterocikliskas struktūrvienības.
3. attēlsPašlaik tiek tirgotas 19 flavonoīdu zāles un to CAS numuri (sarkanas zīmes norāda uz dabīgiem avotiem)
Turklāt pašlaik klīniskajos pētījumos ir 20 flavonoīdu kandidātu zāles, tostarp 7 flavoni (savienojumi 20–26 4. attēlā), 3 flavonoli (savienojumi 27–29 4. attēlā), 3 dihidroflavoni (30.–32. savienojumi 4. attēlā), 2 izoflavoni (savienojumi 43 un 4. attēlā). 35–38 4. attēlā) un 1 halkons (39. savienojums 4. attēlā).
Salīdzinot ar tirgotajām zālēm, šo klīnisko kandidātu struktūrās ir vairāk heteroatomu (piemēram, savienojumi 22–24, 33, 37, 39). Konkrēti:
Abiem savienojumiem 22 un 23 ir piperidīna gredzens, kas pievienots C-8 pozīcijā, un C-2 pozīcija ir aizvietota ar hlora atomu, un savienojuma 23 C7-OH ir tālāk modificēta ar fosfāta grupu.
Savienojums 24 aizvieto piperidīna gredzenu pie C-8 ar tetrahidrofurāna gredzenu, un C4-H aizvieto ar trifluormetilgrupu (-CF₃).
Savienojumā 33 ir purīna grupa, kas saistīta ar C-2 sānu ķēdi, izmantojot amīna saiti, un C-30 pozīcija ir aizvietota ar fluora atomu.
Savienojums 37 satur 4 fluora atomus un slāpekļa atomus savā molekulā.
Savienojums 39 ievada sēra atomu.
Papildus heteroatomu modifikācijām savienojumus 29 un 32 var klasificēt kā glikozīdu atvasinājumus: pirmais ir piranoglikozes glikozīds, bet pēdējais satur -L-ramnopiranozil-(1→6)- -D-tinopiranozīdu (ru.
4. attēlsFlavonoīdu zāles, kas pašlaik tiek pētītas klīniskajos pētījumos, un to CAS numuri (sarkanās zīmes norāda uz dabīgiem avotiem)
Aptaujā konstatēts, ka kopumā ir apturēta 16 flavonoīdu kandidātsavienojumu attīstība (ne-aktīvs statuss), tostarp 6 flavonu (40.–45. savienojumi 5. attēlā), 3 3-metilflavonu (46.–48. savienojumi 5. attēlā), 2 dihidroflavonu (49. un 5. savienojumi) attīstība. 1 3-metil-dihidroflavons (51. savienojums 5. attēlā), 1 dihidroflavonols (52. savienojums 5. attēlā), 1 izoflavons (53. savienojums 5. attēlā), 1 flavāns (54. savienojums 5. attēlā) un 1 halkons (55. savienojums 5. attēlā).
Salīdzinot ar tirgotajām zālēm un klīniskajiem kandidātiem, šai savienojumu grupai (piemēram, 41–44, 46–48, 52, 53) ir visbagātākā heteroatomu daudzveidība to struktūrās. Piemēram:
Savienojumam 41 ir tetrahidrofurāna gredzens C-8 pozīcijā un hlora atoms C-20 pozīcijā.
Savienojumam 42 ir aminogrupas aizstāšana C-20 pozīcijā.
Savienojums 43 satur 3 fluora atomus C-6, C-8 un C-30 pozīcijās un 2 aminogrupas C-5 un C-40 pozīcijās.
Savienojumu 44 veido dehidratācijas kondensācija starp 3-(propilamino)propān-1,2-diolu un C7-OH grupu.
Savienojumam 46 ir piperazīna gredzens, kas ar amīda saiti savienots ar pozīciju C-8.
Savienojumam 47 ir piperidīna gredzens, kas ar estera saiti savienots ar pozīciju C-8.
Savienojumam 48 ir arī piperidīna gredzens C-6 sānu ķēdē, un molekula pastāv kvaternāra amonija sāls formā.
Savienojums 52 ir silibīna (13) un fosfatidilholīna komplekss.
Savienojuma 53 visievērojamākā struktūras iezīme ir tā, ka tā C-30 pozīcija ir aizstāta ar nātrija sulfonāta grupu.
5. attēlsFlavonoīdu zāles bez atjauninātas klīniskās informācijas vai pārtrauktiem klīniskiem pētījumiem un to CAS numuriem (sarkanas zīmes norāda uz dabīgiem avotiem)
Lai vēl vairāk izprastu identificēto flavonoīdu zāļu un klīnisko kandidātu ķīmiskās īpašības, autori veica sistemātisku ķīmijinformātikas analīzi, izmantojot DataWarrior programmatūru apvienojumā ar galveno komponentu analīzi (PCA).
Konkrētā analītiskā metode ir šāda. Pamatojoties uz iepriekš izveidoto metožu atsauci un atbilstošu modificēšanu, katras struktūras fizikāli ķīmisko īpašību deskriptoru aprēķināšanai tika izmantota atvērtā-avota ķīmisko datu vizualizācijas un analīzes programmatūra DataWarrior. Šajos deskriptoros ietilpst: molekulmasa (MW), ūdeņraža saites donoru (HBD) skaits, ūdeņraža saites akceptoru (HBA) skaits, aprēķinātais oktanola–ūdens sadalījuma koeficients (cLogP), aprēķinātā šķīdība ūdenī (cLogS), rotējamo saišu skaits (RotB), topoloģiskā polārā virsmas laukums (tPSA), spoloģiskais polārais virsmas laukums (tPSA){{2} atomizētā frakcija. (Fsp³), aromātisko gredzenu skaits (RngAr), kopējais molekulārās virsmas laukums (TSA, aptuvens, izmantojot šķīdinātāja -pieejamās virsmas laukumu (SASA) ar van der Vālsa rādiusu un zondes rādiusu 1,4 Å), relatīvais polārais virsmas laukums (relPSA, tuvināts, izmantojot polāro un nepolāro SASA), permālo stereocentru skaits (nS stereocentru skaits), (nStMW), kopējais gredzenu skaits (Rings), heteroatomus saturošo gredzenu skaits (RngH), heterociklu īpatsvars (RngHR), aromātisko gredzenu īpatsvars (RngArRs), molekulārās formas indekss (ShapeIndex) un molekulārās elastības indekss (MFlexibility).
Visbeidzot, lai vizuāli parādītu savienojumu kopas sadalījumu un daudzveidību ķīmiskajā telpā, autori izmantoja galveno komponentu analīzi (PCA), daudzfaktoru statistiskās dimensijas samazināšanas paņēmienu, projicējot visu deskriptora datu kopu uz divām vai trim bezdimensiju ortogonālām galveno komponentu asīm, kuras veido sākotnējo mainīgo lineāras kombinācijas, tādējādi panākot tās vizualizāciju.
6. attēlsTirgoto un kandidātu flavonoīdu zāļu fizikāli ķīmisko īpašību salīdzinošie analīzes rezultāti
7. attēlsGalveno komponentu analīze, pamatojoties uz flavonoīdu zāļu struktūru un fizikāli ķīmiskajām īpašībām
Šis pētījums var būt līdz šim sistemātiskākais pētījums par pārdotajām un klīniskajām flavonoīdu zālēm. No flavonoīdu zālēm dabiski iegūti flavonoīdu savienojumi veido 47,3%, kas norāda, ka flavonoīdu pamatnes joprojām ir svarīgs avots jaunu zāļu vai aktīvu virzienu atklāšanai farmācijas pētniecībā un attīstībā.
Jāatzīmē, ka flavonoīdu glikozīdi veido 36,8% no pārdotajām zālēm. Lai gan šādi savienojumi bieži neatbilst Lipinska pieci likumam, tos joprojām var veiksmīgi attīstīt par zālēm. Viens no iespējamiem skaidrojumiem ir tāds, ka glikozilācijas ietekme uz flavonoīdu aktivitāti in vitro var atšķirties no tās faktiskās ietekmes in vivo. Konkrēti, pēc perorālas lietošanas flavonoīdu glikozīdiem bieži ir salīdzināma vai pat spēcīgāka bioaktivitāte nekā to atbilstošajiem aglikoniem, kā arī augstāka koncentrācija plazmā un ilgāks vidējais uzturēšanās laiks.
Turklāt pētījumā konstatēts, ka, salīdzinot ar pretvēža zāļu izstrādi, flavonoīdu savienojumi uzrāda lielāku veiksmīgas attīstības iespējamību sirds un asinsvadu slimību ārstēšanas jomā.
Šis pārskats sniedz atsauci turpmākiem pētījumiem, palīdzot sašaurināt skrīninga diapazonus un samazināt pētniecības un attīstības izmaksas. Galvenās komandas locekļi, profesors Sju Kuo un asociētais profesors Ren Xia, ir norādīti kā pirmie autori; Disciplīnas vadītājs profesors Fu Sjaņdžuns un pētnieks Džans Peičens no Ķīnas Medicīnas zinātņu akadēmijas Materia Medica institūta un Pekinas Savienības Medicīnas koledžas ir līdz-atbilstoši autori. Turklāt Van Dzjintao, Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com") konsultāciju nodaļas ģenerāldirektora vietnieks, un pētnieks Džans Cjins sniedza svarīgu tehnisko atbalstu šim pētījumam.
Jāatzīmē, ka, lai gan autori ir izsmeļoši izguvuši attiecīgo informāciju, dažas detaļas joprojām var būt izlaistas, un tiek gaidīta konstruktīva kritika un labojumi.
