Nesen Arvinas un Pfizer paziņoja, ka ir iesnieguši jaunu zāļu pieteikumu (NDA) ASV FDA par Vepdegestrant, kas paredzēts pacientu ar ESR1 mutāciju ER+/HER2-progresējošu vai metastātisku krūts vēža ārstēšanai. Tas ir pasaulē pirmais PROTAC medikaments, kas iesniegts apstiprināšanai tirgū.
PROTAC (Proteolysis{0}}Targeting Chimera) kā jaunas paaudzes mērķtiecīgi proteīnu noārdītāji no jauna nosaka zāļu izstrādes robežas ar savu izsmalcināto "molekulāro sviestmaižu" struktūru. PROTAC molekula izmanto saiti, lai savienotu vienu galu, kas saistās ar mērķa proteīnu, un otru galu, kas piesaista E3 ubikvitīna ligāzi. Šis process iezīmē mērķa proteīnu ar ubikvitīnu, gudri nolaupot ubikvitīna{4}}proteasomu sistēmu, lai noārdītu mērķa proteīnu.
Pateicoties unikālajam darbības mehānismam, PROTAC ir kļuvis par aktuālu pētniecības virzienu inovatīvu zāļu izstrādē. Tā ir izpelnījusies ievērojamu nozares uzmanību, jo īpaši attiecībā uz "neizmantojamām" olbaltumvielām, un tiek uzskatīta par vienu no daudzsološākajām jaunajām tehnoloģijām, lai pārvarētu pašreizējos mazmolekulāru zāļu izstrādes sastrēgumus.
1. attēls. PROTAC-mediētās ubikvitinācijas un mērķa proteīnu proteasomu degradācijas mehānisms
Vēsturiskā evolūcija:
No laboratorijas izpētes līdz klīniskiem sasniegumiem
Kopš Crews komanda 2001. gadā sintezēja pirmo MetAP2-degradējošo PROTAC, šajā jomā ir notikušas paradigmas maiņas no "peptīdu- ēras" uz "visu-mazo-molekulu revolūciju". Agrīnie peptīdu{8}}bāzētie PROTAC, lai gan piedāvāja mērķauditorijas atlases priekšrocības, saskārās ar tādām problēmām kā liels molekulārais izmērs, peptīdu saites nestabilitāte un grūtības sintēzē un attīrīšanā. Pēc tam pētnieki pieņēma visu-mazo{11}}molekulu PROTAC dizainu. Šie visi mazo molekulu PROTAC izmanto mazmolekulārus ligandus, lai piesaistītu gan mērķa proteīnu, gan E3 ubikvitīna ligāzi, nodrošinot ātru mērķtiecīgu proteīna noārdīšanos, vienlaikus nodrošinot uzlabotu stabilitāti, šūnu caurlaidību un sintētisko iespējamību.
2019. gadā Crews dibinātais uzņēmums ARVINAS uzsāka pasaulē pirmo klīnisko pētījumu par androgēnu receptoru PROTAC, kas paredzēts prostatas vēža ārstēšanai, iezīmējot klīniskās tulkošanas laikmeta sākumu.
Šodien Vepdegestrant iesniegšana apstiprināšanai tirgū ir nozīmīgs pavērsiens mērķtiecīgas proteīnu degradācijas tehnoloģijas ceļā no koncepcijas apstiprināšanas līdz klīniskai lietošanai.
Saskaņā ar Yaozh.com datiem, šobrīd papildus Vepdegestrant vairāk nekā 270 jaunu PROTAC-balstu zāļu ir globālā pētniecības un izstrādes procesā, no kurām 33 jau ir klīniskās stadijās, un tas liecina par šīs jomas straujo izaugsmi.
2. attēls PROTAC Therapeutics globālais pētniecības un attīstības progress
Metaboliskās mīklas: slēptie izaicinājumi PROTAC attīstībā
Lai gan PROTAC piedāvā daudzas priekšrocības zāļu -līdzīgo īpašību ziņā, to jaunais darbības mehānisms rada unikālus riskus, ja tiek izmantotas tradicionālās mazo molekulu preklīniskās izstrādes stratēģijas. 2023. gadā Starptautiskā farmācijas attīstības inovāciju un kvalitātes konsorcija (IQ) mērķtiecīgas olbaltumvielu noārdīšanas darba grupa veica aptauju, kurā piedalījās 18 uzņēmumi, kas nodarbojas ar mērķtiecīgu proteīnu noārdītāju izstrādi. Pētījuma mērķis bija noteikt būtiskākās pētniecības un attīstības problēmas, kas tika konstatētas preklīniskās izstrādes posmā (3. attēls).
3. attēls PROTAC pētniecības un izstrādes galveno izaicinājumu globālais sadalījums
Lielākā daļa uzņēmumu uzskata, ka fizikāli ķīmiskās īpašības ir svarīgs pētniecības virziens, un visi ir veikuši novērtējuma pētījumus šajā jomā. Pārējie jautājumi ir saistīti ar PROTAC drošības pētījumiem. Septiņdesmit{2}}pieci procenti uzņēmumu uzskata, ka pētījumi par PROTAC un to metabolītu toksiskumu ārpus mērķa ir ļoti svarīgi; tomēr 30% uzņēmumu joprojām nav veikuši vērtēšanas pētījumus, iespējams, efektīvu novērtēšanas metožu trūkuma dēļ. Līdzīgi kā talidomīda teratogēnā iedarbība uz augli, ne-mērķa efektus nav viegli noteikt vai izsekot ne-neklīniskos toksicitātes pētījumos.
PROTAC vielmaiņas īpašību un metabolītu izpēte ir sarežģītāka nekā mazo molekulu izpēte. Tādi faktori kā E3 ligāzes veids PROTAC struktūrā, POI liganda stabilitāte, linkera garums, savienojuma vietas un stingrības/elastības variācijas ietekmē PROTAC metabolismu. Tāpēc, pētot PROTAC molekulu vielmaiņas īpašības un metabolītus, to nevar vienkārši balstīt uz to atsevišķo ligandu daļu vielmaiņas īpašību summu.
Metaboliskā dekodēšana: no eksperimentālās izpētes līdz inteliģentai prognozēšanai
Novatorisks pētījums, ko Gorači komanda veica 2020. gadāMedicīniskās ķīmijas žurnālsatklāja PROTAC metabolisma sarežģīto ainavu: tādi faktori kā linkera konfigurācija, ligandu stabilitāte un telpiskā stingrība kopā veido sarežģītu vielmaiņas tīklu.
Pētījums parādīja, ka linkera garuma saīsināšana vai stingru strukturālo vienību (piemēram, bifenilgrupu) ieviešana var ievērojami uzlabot vielmaiņas stabilitāti. Šis konstatējums ļoti atbilst optADMET zāļu lietošanas prognozēšanas platformas algoritmiskajiem atskaitījumiem (4. attēls). Šī platforma izmanto dziļās mācīšanās modeļus, lai prognozētu galvenos parametrus, piemēram, vielmaiņas stabilitāti, metabolītus un to proporcijas.
4. attēls. Metaboliskās stabilitātes prognoze linkera strukturālajai optimizācijai, izmantojot optADMET platformu
Kā jauna salikto molekulu klase PROTAC molekulu vielmaiņas produkti būtiski atšķiras no to atsevišķo komponentu produktiem. Kā piemēru ņemot 5. attēlā parādītās molekulas metabolismu, literatūras pētījumi liecina, ka PROTAC vielmaiņas produkti galvenokārt ir koncentrēti linkerī. Mūsu prognozes, izmantojot optADMET zāļu lietošanas prognozēšanas platformu, lielā mērā atbilst literatūras atklājumiem, un rezultāti ir parādīti 6.
5. attēls. Mērķa PROTAC molekulārās struktūras shematiskā diagramma.
6. attēls. OptADMET zāļu lietošanas prognozēšanas platformas prognozēšanas rezultāti.
