Arvien vairāk kļūst skaidrs, ka hronisks iekaisums palielina vēža attīstības risku un veicina audzēja progresēšanu un metastāzes. Hroniska iekaisīga zarnu slimība ir noteikts riska faktors kolorektālā vēža veidam (CRC), kas pazīstams kā ar kolītu saistīts vēzis (CAC). Jo īpaši pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu (UC) ir lielāks risks saslimt ar CRC, ar izplatību līdz 20% 30 gadu laikā pēc UC sākuma. Iekaisīgai zarnu slimībai ir raksturīga nepareiza pro-iekaisuma citokīnu ražošana un masīva imūnšūnu infiltrācija, kas veicina ļaundabīgo audzēju attīstību un progresēšanu.
Nesen pētnieki no Ningbo universitātes Pirmās saistītās slimnīcas publicēja rakstu "Tioredoksīna-1 kodoltranslokācija veicina kolorektālā vēža attīstību, modulējot IL-6/STAT3 signalizācijas asi, mijiedarbojoties ar STAT3" žurnālā Theranostics. . IL-6/STAT3 signalizācijas ass modulācija, mijiedarbojoties ar STAT3" žurnālā Theranostics, kas sniedz jaunu ieskatu IL-6-izraisītās STAT3 aktivācijas mehānismā un identificē Trx{{9} kodoltranslokāciju. } kā potenciāls terapeitiskais mērķis CRC un CAC kā potenciāls terapeitiskais mērķis.
Tioredoksīns 1 (Trx-1) ir mazs redoksproteīns, kas galvenokārt atrodas citoplazmā. Tās ekspresija ir palielināta vairākos vēža veidos, ieskaitot kolorektālo vēzi (CRC). Tomēr Trx-1 pārvietošanās uz kodolu loma vēža gadījumā nav zināma. Šajā pētījumā mēs pētījām Trx-1 kodola translokācijas lomu kolorektālā vēža attīstībā.
Lai noteiktu Trx-1 un STAT3 ekspresiju, tika izmantota Western blot un imunofluorescence. Kopimunoprecipitācija tika izmantota, lai analizētu Trx-1, STAT3 un kodolmucīna 1 endogēno mijiedarbību CRC šūnās. Trx-1 un pSTAT3 kodoliekrāsošanās imūnhistoķīmiskā analīze cilvēka kolorektālā vēža audos. Lai pētītu Trx-1 inhibitora PX-12 pretvēža iedarbību, tika izmantots AOM/DSS izraisīts peles kolīts saistītās karcinomas (CAC) modelis. Knock-in peles ar Txn1 (KK81-82EE) mutāciju tika ģenerētas, izmantojot CRISPR/Cas9 tehnoloģiju, un CAC tika inducēts knock-in un savvaļas tipa pelēm.
IL-6 izraisīja Trx-1 kodola translokāciju, un šīs translokācijas kavēšana apvērsa IL-6- izraisītās metastāzes, invāziju un metastāzes no epitēlija uz mezenhimālajām šūnām. Tika konstatēts, ka kodolmucīns 1 īpaši veicina il -6-inducēto Trx-1-pSTAT3 kompleksa translokāciju kodolā. Kodolenerģijas Trx-1 ekspresija bija cieši saistīta ar limfmezglu metastāzēm un attālām metastāzēm cilvēka kolorektālā vēža gadījumā. Turklāt Trx-1 kodolkrāsošanās bija nozīmīga un pozitīva korelācija ar pSTAT3 kodolkrāsošanu cilvēka kolorektālā vēža audos.
PX-12, Trx-1 inhibitors, būtiski pasliktināja STAT3 aktivāciju un kavēja AOM/dss izraisītas CAC attīstību pelēm. Turklāt AOM/dss izraisītā kodola Trx-1 ekspresija tika nomākta Txn1(KK81-82EE) pelēm, tādējādi kavējot STAT3 aktivāciju un vēža progresēšanu.
Trx-1 inhibitors PX-12 inhibē ar kolītu saistītā audzēja progresēšanu ar kolītu saistītā kolorektālā vēža (CAC) peles modelī
Attēls no: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Noslēgumā jāsaka, ka šī pētījuma rezultāti liecina, ka Trx-1 kodoltranslokācijai ir galvenā loma CRC attīstībā, aktivizējot IL-6-STAT3 signalizācijas ceļu. Jo īpaši pētnieki ir pierādījuši, ka šī translokācija ir nepieciešama il -6-inducētām EMT un CRC metastāzēm. Turklāt pētnieki ir noskaidrojuši, ka Trx-1 un STAT3 veido funkcionālu kompleksu ar kodolpavedienu proteīnu 1, kas pārvēršas kodolā un tādējādi veicina CRC progresēšanu.
Tādējādi mijiedarbība starp Trx-1 un STAT3 ir jauns galvenais mehānisms, kas kontrolē IL-6 signalizāciju un CRC attīstību un metastāzes. Šī pētījuma rezultāti sniedz svarīgu ieskatu mehānismā, ar kuru il -6 izraisa STAT3 aktivāciju, un identificē Trx-1 kodola translokāciju kā potenciālu terapeitisko mērķi CRC un CAC ārstēšanai.
