Jaunā pētījumā pētnieki no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (turpmāk saukta par MSK komandu) ir atklājuši iepriekš nezināmu saikni starp divām svarīgām vēža pazīmēm - hromosomu nestabilitāti un epiģenētiskām izmaiņām. Šis atklājums ne tikai paver auglīgu jaunu jomu fundamentālo zinātņu bioloģijas pētījumiem, bet arī ietekmē klīnisko ārstēšanu. Rezultāti tika publicēti tiešsaistē 2023. gada 7. jūnijā žurnālā Nature ar nosaukumu "Epiģenētiska disregulācija no hromosomu tranzīta mikrokodolos".
Hromosomu nestabilitāte ir saistīta ar izmaiņām hromosomu skaitā, ko pārnēsā katra vēža šūna. Epiģenētiskās izmaiņas ietekmē to, kuri gēni šūnā tiek ieslēgti vai izslēgti, bet nemaina to DNS kodu.
Hromosomas ir cieši iesaiņotas DNS daļas, kas nes mūsu ģenētisko informāciju. Parasti katrā šūnā mums ir 46 hromosomas - puse no mūsu tēva un puse no mūsu mātes. Kad šūna dalās, lai iegūtu meitas šūnas, visas šīs hromosomas ir jānodod jaunajām meitas šūnām, taču vēža gadījumā šis process var notikt ļoti nepareizi.
Viens no lielākajiem jautājumiem, uz kuru mēģina atbildēt mana laboratorija, ir tas, kā hromosomu nestabilitāte veicina vēža evolūciju, progresēšanu, metastāzes un rezistenci pret zālēm," sacīja raksta līdzautors Samuels Bakhoums, PhD no Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Tā ir vēža iezīme. 46 hromosomu vietā var būt šūna, kas satur 69 hromosomas tieši blakus šūnai, kas satur 80 hromosomas.
Šajā jomā dominē uzskats, ka vēža šūnas palielina izdzīvošanas iespējas, daloties pārkārtojot savu ģenētisko materiālu. Šis process palielina dažu nejaušu izmaiņu iespējamību, kas ļauj jaunizveidotajām meitas šūnām pretoties imūnsistēmas uzbrukumiem un medicīniskām iejaukšanās darbībām.
Bakhoum saka: "Tomēr šis jaunais pētījums liecina, ka tā ir tikai daļa no stāsta." Tas ir tāpēc, ka jums var būt divas vēža šūnas, katrai no tām ir vienāds konkrētas hromosomas papildu kopiju skaits, bet katrai ir ieslēgti vai izslēgti dažādi gēni. Tas ir saistīts ar papildu epiģenētiskām izmaiņām.
Hromosomu transports mikrokodolos veicina iedzimtas epiģenētiskas anomālijas. Attēls no Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr Bakhoum teica: "Mūsu pētījums arī parāda, ka mutācijas gēnos, kas kodē epiģenētiski modificējošos enzīmus, faktiski nav nepieciešamas, lai notiktu epiģenētiskas anomālijas. Viss, kas nepieciešams, ir pastāvīga hromosomu nestabilitāte. Tas ir negaidīts atklājums, bet patiešām svarīgs. Tas arī izskaidro, kāpēc mēs bieži atrodam hromosomu nestabilitāti un epiģenētiskas anomālijas progresējošu pret zālēm rezistentu vēža gadījumā, pat ja nav pierādījumu par mutācijas veidu, kas varētu izraisīt epiģenētiskus traucējumus.
Mazāki, papildu kodoli šūnās - mikrokodoli (mikrokodoli) - parasti ir reti sastopami, un tos ātri izvada šūnas dabiskie remonta mehānismi. Ja šūnā tiek novēroti daudzi šādi mikrokodoli, tas liecina, ka šūnā kaut kas ir nogājis greizi, kā tas notiek vēža gadījumā.
Tāpat kā galvenais šūnas kodols (ko sauc arī par primāro kodolu), šie mikrokodoli satur daļu ģenētiskā materiāla. Šis jaunais pētījums parāda, ka hromosomu sekvestrācija mikrokodolos izjauc hromatīna montāžu, kurā hromatīns tiek iesaiņots hromosomās šūnu dalīšanās laikā. Tā rezultātā rodas pastāvīga epiģenētiska disregulācija, kas turpinās pēc mikrokodola reintegrācijas šūnas kodolā.
Atkārtota mikrokodolu veidošanās un reintegrācija daudzo šūnu dalīšanās ciklu laikā izraisa epiģenētisku izmaiņu uzkrāšanos. Tie savukārt izraisa arvien lielākas atšķirības starp dažādām vēža šūnām. Jo lielākas ir atšķirības starp dažādām vēža šūnām vienā un tajā pašā audzējā, jo lielāka iespēja, ka dažas vēža šūnas kļūs rezistentas pret jebkuru ievadīto ārstēšanu, ļaujot tām izdzīvot un turpināt nekontrolējamu augšanu.
Lai izprastu un kvantitatīvi noteiktu epiģenētiskās izmaiņas, kas notiek šūnās, šie autori izmantoja virkni sarežģītu eksperimentu, lai izolētu mikrokodolus un pārbaudītu izmaiņas, kas tajos notiek salīdzinājumā ar šūnu kodoliem. Tas ļāva viņiem novērot izmaiņas histona modifikāciju modelī, kas savukārt mainīja piekļuvi gēniem. Viņi arī salīdzināja neskartus mikrokodolus ar plīsušiem mikrokodoliem un atklāja, ka plīsušos mikrokodolu izmaiņu pakāpe ir vēl lielāka. Viņi arī atklāja, ka mikrokodolā bija daudz vairāk promotora reģionu nekā kodolā.
Galvenajā eksperimentā šie autori piespieda hromosomu mikrokodolu un pēc tam ļāva tai no jauna integrēties kodolā. Viņi salīdzināja šo piedzīvojumu hromosomu ar hromosomu, kas palika vietā. Dr. Yael David no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, raksta līdzautors, teica: "Mūsu modeļa hromosoma, kas ir Y hromosoma, uzrāda būtiskas izmaiņas tās epiģenētiskajā ainavā un DNS pieejamībā. Tas ir svarīgi, jo Procesam, kurā hromosoma nonāk mikrokodolā, ir liela ietekme uz epiģenētiskajām izmaiņām kodolā, kam, kā mēs zinām, ir nozīme audzēja progresēšanā un evolūcijā. Tagad esam apstiprinājuši, ka hromosomu nestabilitāte un epiģenētiskās izmaiņas ir cieši saistītas, un mēs varam skatīties dziļāk. un uzdodiet tieši pareizos jautājumus par to, kā un kāpēc."
Tikmēr pētnieki no Hārvarda universitātes un Dana-Farber Cancer Institute tajā pašā Nature izdevumā publicēja citu rakstu ar nosaukumu "Pārmantojami transkripcijas defekti no kodolarhitektūras aberācijām", kurā tika atrasti papildu pierādījumi, lai atbalstītu MSK komandas atklājumus.
Klīniskās sekas
Autori atzīmē, ka šis jaunais pētījums ne tikai atklāj izmaiņas vēža šūnās, bet arī piedāvā cerību pacientu ārstēšanai.
Hromosomu nestabilitāti un mikrokodolus var izmantot kā biomarķierus, lai palīdzētu noteikt, kuriem pacientiem, visticamāk, palīdzēs epiģenētiski modificētas zāles, sacīja Dr Bakhoum.
Turklāt šie atklājumi var pavērt ceļu jaunām ārstēšanas metodēm. Viens jautājums ir, vai mums vajadzētu izmantot šīs epiģenētiskās modifikācijas terapijas, lai ārstētu hromosomāli nestabilas šūnas," viņš teica. Šis pētījums parāda, ka epiģenētiskas izmaiņas var notikt bez ģenētisku mutāciju klātbūtnes."
Dr Bakhoum piebilda, ka turklāt šis jaunais pētījums liecina, ka notiekošie pētījumi par zālēm, kas tieši vērstas uz hromosomu nestabilitāti, var gūt labumu, apvienojot to ar centieniem nomākt epiģenētiskās izmaiņas.
