Jaunā pētījumā pētnieki no Ilinoisas Universitātes un Roche Šveices ziņo, ka viņi ir atraduši veidu, kā pretmikrobu zāles var iekļūt praktiski necaurlaidīgajā Pseudomonas aeruginosa ārējā membrānā. Bombardējot Pseudomonas aeruginosa ar simtiem savienojumu un izmantojot mašīnmācīšanos, lai noteiktu šo molekulu fizikālās un ķīmiskās īpašības, tām uzkrājoties organismā, viņi atklāja, kā iekļūt šīs baktērijas ārējā membrānā. Viņi izmantoja šo informāciju, lai pārveidotu pretmikrobu zāles, kas iepriekš bija neaktīvas pret Pseudomonas aeruginosa, par zālēm, kas ir aktīvas pret to. Rezultāti tika publicēti tiešsaistē 2023. gada 22. novembrī žurnālā Nature ar nosaukumu "No porīna neatkarīga uzkrāšanās Pseudomonas ļauj atklāt antibiotikas".
Pols Hergenroters, atbilstošais raksta autors un ķīmijas profesors Ilinoisas Universitātē Urbana-Champaign, teica: "Pseudomonas joprojām ir visgrūtāk ārstējamā gramnegatīvā bakteriālā infekcija, un gramnegatīvo infekciju ārstēšana kopumā ir ļoti sarežģīta. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) nav apstiprinājusi jaunas antibiotikas pret gramnegatīvām baktērijām vairāk nekā 50 gadus.
Gramnegatīvām un grampozitīvām baktērijām ir atšķirīgs šūnu sieniņu sastāvs. Emīlija Gedesa no Ilinoisas Universitātes Urbana-Champaign, pirmā raksta autore, sacīja, ka Pseudomonas aeruginosa ir cieši iesaiņota ārējā membrāna, kas ir negatīvi uzlādēta. "Tas apgrūtina citu molekulu izkļūšanu cauri pasīvās difūzijas ceļā."
Geddes saka, ka Pseudomonas aeruginosa ir arī citi aizsardzības līdzekļi, tostarp ļoti specializēti porīni, kas ļauj tai ienest īpašas barības vielas, vienlaikus neļaujot tām piekļūt citām; un izplūdes sūkņi, kas izvada no organisma nevēlamos savienojumus. Pseudomonas aeruginosa ir 12 izplūdes sūkņi, saka Geddes. "Tas patiešām rada dažādus rezistences mehānismus, kādi nav dažām citām baktēriju sugām." Viņa saka, ka mūsu mērķis būtībā ir pārbaudīt virkni savienojumu, lai noskaidrotu, kāda veida molekulas nonāk šajā baktēriju šūnā un paliek šūnā, un, cerams, no tā iemācīsies dažus dizaina principus.
Hergenroters sacīja, ka agrīnie pētījumi par Pseudomonas aeruginosa koncentrējās uz antibiotikām, pārbaudot, kuras no tām varētu nogalināt vai vājināt baktērijas.
Viņš saka: "Mēs izmantojām atšķirīgu pieeju - pārbaudām virkni savienojumu, kas nav antibiotikas, un izsekojam, kuri no tiem uzkrājas organismā. Pēc tam mēs izmantojām mašīnmācīšanos, lai izprastu šo uzkrāšanās kopīgās ķīmiskās īpašības."
Šī pieeja, cita starpā, atklāja, ka savienojumi ar pozitīvi lādētām virsmām un savienojumi ar lielāku ūdeņraža saites donoru virsmas laukumu, visticamāk, uzkrājas P. aeruginosa, sacīja Geddes, un ka šie savienojumi "var veidot plaisu baktērijas ārējā membrāna, destabilizējot to un izlaižot citas vielas."
Attēls no Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Kad viņi zināja, kādām īpašībām ir jābūt savienojumam, lai iekļūtu Pseudomonas aeruginosa, šie autori izvēlējās pārbaudīt šos noteikumus, pielāgojot esošu antibiotiku fuzidīnskābi (FA), kurā fuzidīnskābi lieto grampozitīvu bakteriālu infekciju ārstēšanai, bet tai nav. aktivitāte pret gramnegatīvām baktērijām. Viņi modificēja zāles, izveidojot tās atvasinātu formu, ko sauc par FA prekursoru (FA prodrug), kas ietver mašīnmācīšanās vingrinājumā atrodamās funkcijas.
Geddes teica, ka eksperiments bija veiksmīgs. Viņa sacīja: "Palielinoties pozitīvajam lādiņam un palielinoties ūdeņraža saites donora virsmas laukumam, mēs novērojām atbilstošu FA priekšzāļu uzkrāšanās pieaugumu Pseudomonas aeruginosa. Līdz ar šīm izmaiņām mēs konstatējām 64-kārtīgu pieaugumu. aktivitātē."
Hergenroters teica: "Atsevišķi FA nebija nekādas darbības pret Pseudomonas aeruginosa. Tāpēc spēja izveidot šo FA prekursoru ir spēcīgs šo noteikumu pierādījums."
Geddes saka, ka šī FA prekursoru zāles pati par sevi, iespējams, nebūtu piemērota lietošanai pret Pseudomonas infekcijām. Tomēr šajā jaunajā pētījumā apgūtie principi palīdzēs izstrādāt jaunus savienojumus, lai cīnītos pret šīm bīstamajām zālēm rezistentajām infekcijām.
