Jie Hong, Haoyan Chen un Ruixin Liu no Šanhajas Jiao Tong universitātes publicēja pētniecisko darbu ar nosaukumu "CerS{0}}mediētā sfingolipīdu metabolisma traucējumi FTO deficīta dēļ, pastiprina čūlaino kolītu" Gut. Pētījumā atklājās, ka FTO deficīts pastiprina čūlaino kolītu, izjaucot CerS6-mediēto sfingolipīdu metabolismu. Pētījums atklāja FTO pazeminātu regulējumu gan iekšējās, gan ārējās UC pacientu grupās. Ārstēšana ar DSS izraisīja zarnu floras disregulāciju, palielinātu iekaisuma makrofāgu infiltrāciju un pastiprinātu Th17 šūnu diferenciāciju Ftoflox / flox; Villin-cre pelēm.
FTO deficīts izraisīja CerS6, gēna, kas kodē keramīda sintetāzi, m6 A modifikāciju un samazināja mRNS stabilitāti, izraisot CerS6 pazeminātu regulēšanu un S1P uzkrāšanos IEC. Pēc tam S1P sekrēcija, ko veic IEC, izraisīja 1/3 seruma amiloīda A proteīna sekrēciju ar pro-iekaisuma makrofāgiem, kas galu galā izraisīja Th17 šūnu diferenciāciju. Turklāt, izmantojot bioinformātikas analīzi un eksperimentālu validāciju, autori atklāja, ka UC pacientiem ar zemāku FTO ekspresiju var būt labāka reakcija uz ārstēšanu ar vedolizumabu. Visbeidzot, FTO pazemināta regulēšana veicina UC, samazinot CerS6 ekspresiju, izraisot palielinātu S1P uzkrāšanos IEC un saasinot kolītu, izmantojot no m6A atkarīgu mehānismu. Zemāka FTO ekspresija UC pacientiem var uzlabot viņu reakciju uz ārstēšanu ar vedolizumabu.
Iekaisīga zarnu slimība (IBD) attiecas uz nezināmu iemeslu hronisku iekaisuma slimību grupu, tostarp čūlaino kolītu (UC) un Krona slimību (CD). Pacientiem ar UC ir lielāks risks saslimt ar resnās zarnas vēzi. UC attīstību ietekmē dažādi faktori. faktorus, tostarp indivīda ģenētisko uzņēmību, vides faktorus un epiģenētisko regulējumu. Jaunākie pētījumi ir uzsvēruši epiģenētiskā regulējuma svarīgo lomu UC patoģenēzē.
m6 A ir plaši izplatīta un bagātīga mRNS epiģenētiska modifikācija, kurai ir svarīga loma dažādos bioloģiskos procesos, tostarp siltuma šoka reakcijā, šūnu diferenciācijā un RNS metabolismā. m6 MRNS modifikāciju katalizē metiltransferāzes komplekss, kas sastāv no trim galvenajiem transkripcijas faktoriem: metiltransferāzei līdzīgais 3 (METTL3), METTL14 un Vilmsa audzēja 1- saistītais proteīns (WTAP). Šo modifikāciju noņem divi demetilējošie enzīmi: ar tauku masu saistīts un ar aptaukošanos saistīts proteīns (FTO) un AlkB homologs 5 (ALKBH5). Dažādi pētījumi ir parādījuši, ka m6 A modifikācija ir iesaistīta UC patoģenēzē. Konkrēti, METTL14 iznīcināšana T šūnās izraisa Treg šūnu regulēšanas traucējumus un spontānu kolītu. Turklāt Foxp3-mediētā METTL3 dzēšana Treg šūnās palielināja Th1 un Th17 atbildes reakcijas. Tomēr citu m6 A modifikācijas locekļu loma UC progresēšanā nav zināma.
Mehānisma modeļa diagramma (attēls no Gut)
Keramīda sintetāze 6 (CerS6) ir ļoti izteikta zarnās un imūnsistēmā, un tas ir enzīms, kas galvenokārt ražo C 16 -keramīdus, CerS6- deficīta pelēm dažādos slimību modeļos ir dažādi patoloģiski modeļi. No vienas puses, CerS6 trūkums saasina eksperimentālo autoimūno encefalomielītu (EAE) pelēm, un, no otras puses, CerS6 trūkums samazina makrofāgu infiltrāciju uztura aptaukošanās modelī. Ir pierādīts, ka sfingolipīdu metabolismam ir nozīme kolīta gadījumā, un bioaktīvais lipīds sfingozīna -1-fosfāts (S1P) parādās kā jauns terapeitiskais mērķis.
Kopumā S1P līmeni regulē divu enzīmu (Sphk1 un Sphk2) aktivitāte, kas katalizē sfingomielīna fosforilēšanos, vai kontrolējot sfingomielīna daudzumu. Ir ziņots, ka keramīdu sintāzes saimē (CerS{3}}). Cers2 un Cers6 regulē sfingomielīna līmeni smadzenēs, novecojošās kuņģa gludās muskulatūras šūnās un dekstrāna sulfāta nātrija (DSS) izraisītā sfingomielīna iekaisuma resnās zarnas līmenī. Tomēr nav zināms, vai m6 A modifikācija ietekmē keramīda un S1P homeostāzi.
Šajā pētījumā tika pārbaudīta m6 A modifikācijas iesaistīšanās UC pacientiem un tika noteikta FTO aizsargājoša loma, kam ir svarīga bioloģiska, mehāniska un klīniska ietekme uz UC. Autori pētīja FTO mediētās m6 A modifikācijas lomu CerS6, būtiska enzīma, kas iesaistīts sfingolipīdu metabolismā, epiģenētiskajā stabilizācijā, uzsverot m6 A ekto-transkripta modifikāciju kritisko lomu UC un sfingolipīdu metabolismā. Šim pētījumam ir praktiska ietekme uz UC pacientu klīnisko pārvaldību, un tas var nodrošināt jaunas un novatoriskas pieejas klīniskajiem pētījumiem. FTO ekspresijas līmeņu un sfingolipīdu metabolisma līmeņu novērtējums ir būtisks, lai efektīvi pārvaldītu UC pacientus, izmantojot bioloģiskos līdzekļus un S1PR modulatorus.
